Император Александр I высоко оценил способности Барклая-де-Толли. В январе 1810 года он назначил его военным министром и поручил подготовку к войне с Наполеоном. На этом посту Барклай-де-Толли провел важные преобразования: укрепил оборонительные рубежи, создал тыловые базы, улучшил организацию дивизий и корпусов, наладил работу штабов и разведки, реформировал управление армией. Он ввел новые методы обучения солдат — точной стрельбе и действиям в сложной местности. Зная о численном превосходстве французов, он предложил план кампании, рассчитанный на затягивание войны и отступление вглубь России.

В начале войны 1812 года Барклай-де-Толли командовал 1-й Западной армией. Несмотря на недовольство многих генералов и офицеров, ему удалось реализовать свой план. С первых дней войны он организовал отступление русских войск, что позволило избежать разгрома превосходящими силами противника. После соединения двух армий под Смоленском он руководил их действиями и продолжил отход. Когда главнокомандующим стал Кутузов, Барклай-де-Толли передал ему командование, но остался во главе 1-й армии. В Бородинском сражении он руководил центром и правым флангом русских войск, лично участвуя в отражении атак на самых опасных участках. Кутузов высоко оценил его действия, отметив, что именно стойкость Барклая помогла удержать центр позиции. За это он был награжден орденом Святого Георгия 2-й степени.

В сентябре 1812 года Барклай-де-Толли ушел со всех постов и покинул армию. Во время заграничных походов 1813-1814 годов он командовал 3-й армией. Его войска взяли крепость Торн, отличились в сражении при Кенигсварте и участвовали в битве при Бауцене. В 1813 году он был назначен главнокомандующим русско-прусскими войсками, а после присоединения Австрии командовал ими в составе Богемской армии. Под его руководством в августе 1813 года была одержана победа под Кульмом, за которую он получил орден Святого Георгия 1-й степени.

Барклай-де-Толли стал одним из героев Битвы народов под Лейпцигом в 1813 году и был возведен в графское достоинство. В кампании 1814 года он успешно командовал войсками при Фер-Шампенуазе и при взятии Парижа, за что получил звание генерал-фельдмаршала. После войны он возглавил 1-ю армию и совершил с ней поход во Францию в 1815 году. После смотра войск у Вертю он получил княжеский титул и вернулся в Россию.

В начале 1818 года Михаил Богданович отправился на лечение в Германию, но умер в пути. Его похоронили в его имении в Лифляндии. В 1823 году на могиле был установлен памятник-мавзолей работы скульптора Василия Демут-Малиновского.